Neuro- und Immunotoxizität von Xenobiotika

Quelle: Zeitschrift für Umweitmedizin Heft 6/1998

Wiedergabe mit Erlaubnis des Verfassers.

Synergistischer Effekt bei subtoxischen Konzentrationen

Neuro- und Immunotoxizität von Xenobiotika

Inhalierte Moleküle können über die Nasenschleimhaut ins Gehirn gelangen

Literatur beim Verfasser:
Dr. med. Michael R. Jaumann, Marktstraße 25, 73033 Göppingen

Inhaltsübersicht:
Inhalative Belastungen
Neurotoxische Substanzen

	Top Inhalative Belastungen
Verbrennungsprozesse produzieren mikrofeine Stäube.	Untersuchungen haben belegt, daß über 90 % der in der Luft vorhandenen Stäube und Partikel kleiner als zehn Mikrometer (<10 µm) sind [1, 2]. Diese Stäube und Partikel stammen überwiegend aus anthropogenen Verbrennungsprozessen.
Filtertechnik reicht nicht aus, um Feinstäube aus Rauchgasen zu filtern.	In den vergangenen 15 Jahren wurden zwar besonders große Fortschritte in der Filtertechnik bei der Filterung von Schwefeldioxid (S02) und Grobstäuben gemacht. Leider wurde bei der Abgasreinigung für Partikel kleiner als zehn Mikrometer (PM 10) wenig erreicht. Diese sind nach wie vor in den Rauchgasen vorhanden mit entsprechend hohen, an diesen Partikeln angelagerten Schadstoffrachten.

Schadstoffe sind alveolengängig und voll verfügbar.	In einem definierten Luftvolumen sind 87,5 % der Dioxine (PCDD) und Furane (PCDF) an Partikel kleiner als zwei Mikrometer angelagert und damit bestens alveolengängig [3]. So konnte auch gezeigt werden, daß diese alveolengängigen Partikel und die anhaftenden Schadstoffe zu 100 % verfügbar sind [4].
Moleküle gelangen direkt in Blut oder Lymphe.	Dies ist verständlich, da die kleinen Partikel, die bis in die Lungenbläschen (Alveolen) vordringen, dort von Makrophagen in den Körper aufgenommen werden. Andererseits sind diese Moleküle so klein, daß sie mühelos die Phospholipidbausteine unsererZellmembranen passieren und damit direkt in das Blut oder die Lymphe aufgenommen werden können [5].

Luftschadstoffe gelangen leicht in das Bindegewebe.	Neueste Erkenntnisse über die Pathophysiologie und Wirkungsweise verschiedener Luftschadstoffe [6] zeigen, daß es durch diese am respiratorischen Epithel zu einer Herabsetzung der Zilienschlagfrequenz und Steigerung der Permeabilität [7] kommt. Dadurch gelangen sowohl Allergene als auch andere Schadstoffe leichter in das darunter liegende Bindegewebe, wo sich Mastzellen und andere proinflammatorische Zellen befinden.
Erhöhung der Permeabilität der Gefäßwand.	Dies und die verstärkte Durchblutung verursachen eine erhöhte Permeabilität der Gefäßwand mit vermehrter interstitieller Flüssigkeit. Hinzu kommt, daß diese Entzündungen sensorische Nervenfasem in der Schleimhaut stimulieren und eine neurogene Entzündung mit nachfolgender Vasodilatation, Ödem, Schleimsekretion und möglicherweise Kontraktionen der glatten Muskulatur verursachen [8, 9].
Mechanismus bewirkt den vermehrten Einstrom von Entzündungszellen in die Schleimhaut.	In diesem Zusammenhang kann eine zusätzliche sehr schnelle Reaktion beobachtet werden: die tight-junctions der Zellen gehen auf und werden zu sogenannten leaky-junctions. Weiterhin zeigte sich, daß unter Schadstoffeinfluß die von Epithelzellen produzierten Zytokine die Konzentration der Adhäsionsmoleküle auf den Endothelzellen steigerten [10]. Über diesen Mechanismus kommt es ebenfalls zu einem vermehrten Einstrom von Entzündungszellen in die Schleimhaut.

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Neurotoxische Substanzen

Neurotoxische Schäden bisher wenig wissenschaftlich erforscht.

Neurotoxische Schäden des Organismus und nachfolgende Erkrankungen sind ein bisher wenig erforschtes Problem in der Medizin. Bisher stammt die Kenntnis neurologischer und immunologischer Schäden durch bestimmte Stoffe (Schwermetalle, halogenierte Kohlenwasserstoffe) aus der Kenntnis akuter Erkrankungen oder nach hochdosierten Belastungen / Vergiftungen Einzelner oder überschaubarer Bevölkerungsgruppen.

Untersuchungen belegen additive Schäden und synergistische Effekte.	Untersuchungen über die additiven und synergistischen Kombinationswirkungen von Xenobiotika (Pestiziden) in subtoxischen Konzentrationen auf menschliche Fibroblasten [11] belegten bei vielen Chemikalien nicht nur additive Schädigungen, sondern auch vielfache synergistische Effekte. Und dies bei subtoxischen Konzentrationen! So werden die starken Lipophilitätsunterschiede der kombinierten Substanzen als mögliche Ursachen der synergistischen Effekte diskutiert [12].
Frühsymptom: Ausfall eines Sinnesorgans.	Neben sensiblen und motorischen Störungen gehören die Fehlfunktionen der Sinnesorgane bis hin zum kompletten Ausfall eines Sinnesorgans (z. B. Hörsturz) zu den Frühsymptomen einer neurotoxischen Schädigung. So bedingen Xenobiotika-Belastungen eine Vorschädigung beziehungsweise erhöhte Empfindlichkeit von Sinneszellen (z. B. Innenohr, Netzhaut). Verschärft wird diese Situation durch eine immunotoxische Ödembildung der Endothelien in den Gefäßen mit nachfolgender Verminderung der Durchblutung [13].
Funktionalität der Blut- Hirn- Schranke wird herabgesetzt.	Die Permeabilität der Gehirngefäße wird durch die Bluthirnschranke bestimmt und kann manche Substanzen am Übertritt in das Zentralnervensystem (ZNS) hindern [14]. Andererseits können Chemikalien, Metalle und Arzneimittel die Permeabilität der Bluthirnschranke erhöhen [15, 16].
Der Hirnstamm ist häufig betroffen.	Sehr häufig betroffen ist der Hirnstamm mit seiner Ansammlung wichtiger Schaltstellen verschiedenster Nerven und Regelkreise. Eine Ursache hierfür könnte sein, daß im Bereich der Formatio reticularis und im Bereich des Hypothalamus [17] keine Bluthirnschranke vorhanden ist.
Untersuchungen belegen eine Verminderung der D2-Rezeptoren.	Neueste Untersuchungsergebnisse belegen, daß der Hirnstamm bei Menschen mit entsprechenden Vorbelastungen oder Expositionen am Arbeitsplatz eine statistisch signifikante Verminderung der dopaminergen D2-Rezeptoren im Corpus striatum aufwies. So bestand eine Korrelation mit der Dauer der Schadstoffexposition und der Schädigung der Dopamin-D2-Rezeptoren an den postsynaptischen Membranen [18].
Hypothese für die Wirkung von Schadstoffen im ZNS.	Hypothese für die Schadstoffwirkungen im ZNS könnte sein, daß die Schadstoffe an den Hirngefäßen zu chronisch-rezidivierenden Vaskulitiden mit immunogenen Entzündungsstadien führen. Schadstoffe wirken auf das Immunsystem und induzieren eine Antikörperbildung, die zu einer Dopamin-Blockade an der postsynaptischen Membrane führt [19]. So können Chemikalien mit niedrigem Molekulargewicht native Proteine verändern, als Hapten wirken und eine Autoimmun-Reaktion bewirken [20, 21].
Besonderheit: hohe Konzentration des Ah-Rezeptors und Affinität für Dioxine, PCBs und andere chlororganische Stoffe.	Diese anatomischen und pathophysiologischen Besonderheiten könnten Ursache für die erhöhten Konzentrationen an Schwermetallen und Organochlorverbindungen im Hirnstamm bei entsprechend exponierten Versuchstieren sein [22]. Eine weitere Besonderheit ist die hohe Konzentration des Ah-Rezeptors (aromatic hydrocarbon receptor), der in hohen Konzentrationen im Hirnstamm (Thalamus, Thymus) vorkommt und eine hohe Affinität für Dioxine, PCBs und andere chlororganische Stoffe hat [23, 24]. Dieses Rezeptor-Protein beeinflußt die Aktivität der Arylhydrocarbonhydroxilase (AHH) einerseits und verbindet sich andererseits als Rezeptor-Liganden-Komplex mit Zellkernbestandteilen und beeinflußt hierdurch die Gen-Expression [25].
Ähnlichkeit zwischen Ah- und Steroid-Rezeptor.	Große physiologische Ähnlichkeiten bestehen zwischen dem Ah-Rezeptor und den Steroid-Rezeptoren [26]. Allerdings ist derzeit noch unklar, ob der Ah-Rezeptor der Familie der steroidalen/thyreoidalen und retinalen Rezeptoren zugerechnet werden kann [27, 28].
Der inhalative Pfad über die Schleimhaut von Nase, Rachen und Bronchialbaum wurde bisher zu wenig beachtet.	Neben der oralen Aufnahme von Fremdstoffen (Ingestion) wurde der inhalative Pfad über die Schleimhaut von Nase, Rachen und Bronchialbaum bisher zu wenig beachtet. Inhalierte Moleküle/Substanzen (z. B. Toxine) werden über die weniger als 0,6 Mm dünne Luft-Blut-Schranke der Alveolen und/oder die Nasenschleimhaut in Sekunden bzw. Minuten ins Gehirn transportiert [29], insbesondere in die rhinencephalen Strukturen, den Hypothalamus (limbisches System), die temporalen Hirnregionen und den Hirnstamm. Der Hypothalamus und der Hippokampus mit Amygdala sind ein Hauptziel für die Toxine [30, 31]. Damit sind die wichtigsten Schaltstellen neuronaler Informationswege betroffen: das autonome Nervensystem ebenso wie die hormonelle Steuerung der Hypophyse [32-34].
HNO-Arzt und Otoneurologe tragen eine hohe Verantwortung.	Diese pathophysiologischen Gegebenheiten und moderne diagnostische Verfahren inklusive subtiler elektrophysiologischer Meßmethoden weisen dem HNO-Arzt und Otoneurologen eine wichtige Stellung in der Früherkennung und Diagnostik neurotoxischer Schäden zu [35].
	Dieser Beitrag enthält Auszüge eines Vortrages, gehalten auf dem 2. deutschsprachigen Kongreß für praktische Umweltmedizin vom 16.-18.10. 1998 in Hamburg. Literatur beim Verfasser: Dr. med. Michael R. Jaumann, Marktstraße 25, 73033 Göppingen Top

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