Arzneimittelsicherheit:
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Inhaltsübersicht:
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Entwicklung neuer Substanzen
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Die Entwicklung neuer Substanzen ist ein fortlaufender Prozess. |
Laufend wird in der medizinischen Forschung an neuen Entwicklungen und
Erkenntnissen gearbeitet. Dabei gibt es verschiedene mögliche Gründe für die
Entwicklung eines neuen Arzneimittels.
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| Natürlich haben Unternehmen der Pharmaindustrie - genau wie jedes andere
Unternehmen - das Recht und das Interesse, mit ihrer Arbeit Gewinne zu erzielen. Die
Pharmaunternehmen unterliegen dabei allerdings einer besonderen Verantwortung, denn sie
arbeiten in dem äußerst sensiblen Bereich der Gesundheit bzw. Krankheit des Menschen.
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Es werden laufend neue chemische Verbindungen gesucht. |
Am Anfang der Forschung und Entwicklung steht die Suche nach einer neuen
chemischen Verbindung. Diese Suche kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen. Eine
chemische Abwandlung eines bereits existierenden Wirkstoffes oder einer Wirkstoffgruppe
ist genauso möglich wie die Neusynthese eines bisher unbekannten Stoffes. Z. B. könnten
chemische Verbindungen mit Hilfe einer computergesteuerten Simulation optimiert werden,
die man dann versucht, im Labor nachzubauen. Oft orientiert man sich auch an Substanzen
aus der Natur. Naturstoffe können als Extrakt naturbelassen bleiben oder es können
einzelne wirksame Bestandteile herausgezogen werden.
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Substanzen müssen vorgeschriebene Prüfverfahren durchlaufen. |
Sind die gewünschten Substanzen hergestellt, gilt es, sie auf ihre
Wirksamkeit hin zu prüfen. Diese Prüfverfahren laufen nach einem vorgeschriebenen Muster
ab. Jeder Arzneistoff muss diese Prüfungen vor seiner Zulassung durchlaufen haben.
Zunächst wird die Substanz im Labor getestet und evt. in Tierversuchen auf ihre
Eigenschaften hin untersucht. Diese Phase nennt sich "präklinische Prüfung".
Erst danach kommt es zu einer Prüfung am Menschen ("klinische Prüfung"), die
in verschiedenen Phasen vollzogen wird.
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| Stellt sich eine Substanz als ungeeignet heraus, so wird die weitere
Prüfung abgebrochen. Im Laufe dieser vorgeschriebenen Prüfungen stellt sich für die
meisten der untersuchten Substanzen nicht das gewünschte Ergebnis ein. Die sorgfältige
Suche und Prüfung von Substanzen für neue Arzneimittel ist ein unaufhörlicher Prozess
von vielen Fehlversuchen und einigen Erfolgen.
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Präklinische Prüfung
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Labor- und tierversuche stehen am Anfang. |
Die präklinische Prüfung besteht aus einer vielfältigen Reihe von
biochemisch-pharmakologischen Versuchen. Diese können sowohl am Tier erfolgen, als auch
an Zellkulturen, isolierten Zellen oder Organen. Diese so genannten alternativen
Testverfahren erlauben es aber nicht, das biologische Geschehen in einem Lebewesen
vollständig nachzuvollziehen. Aus diesem Grund ist es nicht möglich, gänzlich auf
Tierversuche zu verzichten.
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| Nachdem der neue Arzneistoff dem Tier verabreicht wurde, werden sämtliche
Reaktionen darauf genauestens beobachtet. Wichtig ist zunächst die Feststellung, ob der
erwartete und erwünschte Effekt auch tatsächlich einsetzt oder ob eventuell giftige
Wirkungen auftreten. Verläuft die Reaktion positiv gemäß den Erwartungen der Forscher,
wird mit detaillierter Untersuchungen begonnen.
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Detaillierte Untersuchungen schließen sich an. |
Zuerst wird die Verträglichkeit und eventuelle Nebenwirkungen genauestens
getestet. Daran schließt sich die Prüfung auf Giftigkeit (Toxizität) bei akuter und
chronischer Anwendung der Substanz an. Ebenso wird jetzt auf das Risiko der
Erbgutschädigung (Mutagenität), Missbildungsauslösung (Teratogenität) sowie
Krebserzeugung (Kanzerogenität) hin untersucht.
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Tierversuche lassen sich nicht immer vermeiden. |
Es stellt sich oft die Frage, ob die Übertragbarkeit der Ergebnisse vom
Tierversuch auf den Menschen ohne weiteres gegeben ist. Das ist natürlich nicht absolut
möglich. Sind aber z.B. bestimmte Organfunktionen betroffen, ist die Übertragbarkeit
besser als allgemein angenommen. Wirkt eine Substanz im Tierversuch krampflösend
(spasmolytisch), ist eine gleiche Wirkung beim Menschen ziemlich sicher. Oder wenn ein
Stoff blutdrucksenkend wirkt beim Tier, tut er dies gewöhnlich auch beim Menschen.
Schwierig wird es allerdings dann, wenn die Wirkung auf den Zustand der Psyche Einfluss
nehmen soll.
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Von 10.000 Substanzen bleiben 10 übrig. |
Von allen untersuchten Substanzen, in der Regel ca. 10.000, bleibt nur ein
winziger Bruchteil, etwa 10 Substanzen, übrig. Diese übriggebliebenen Stoffe sind bei
der präklinischen Prüfung für geeignet befunden worden, eine eventuelle spätere
Bereicherung für die Medikamentenwelt darzustellen. Sie werden im nächsten Schritt, der
klinischen Prüfung, zum ersten Mal am Menschen getestet.
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Klinische Prüfung
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Ist der Nutzen gesichert, wird die Substanz an Menschen getestet. |
Die klinische Prüfung beinhaltet nur Testverfahren, die sich am Menschen
orientieren. Die Prüfung am Menschen ist aber erst erlaubt, wenn der Nutzen des neuen
Arzneistoffes erwiesen ist, wenn die positiven Aspekte für den Einzelnen oder die
Allgemeinheit gesichert sind und die mit dem Experiment verbundenen Risiken übersteigen.
Zusätzlich zum grundlegenden Nutzen gibt es noch formale Bedingungen, die erfüllt sein
müssen, um die Erlaubnis für diese Prüfphase zu erlangen. Diese Anforderungen richten
sich nach den GCP-Richtlinien (Good Clinical Practice for Trials on Medical Products in
the European Community). Dazu gehören z.B. die Einholung einer Stellungnahme einer
unabhängigen Ethikkommission vor Versuchsbeginn und die Einwilligung des Probanden, der
Person, an der getestet werden soll. Die Probanden werden umfassend über die mit ihm
durchgeführten Experimente aufgeklärt. Auch muss ein Prüfplan erstellt sein und die
Ergebnisse müssen dokumentiert werden. Eine Kontrolle der Prüfärzte ist ebenfalls
Voraussetzung für den Beginn der Testreihe.
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| Man unterscheidet 3 Phasen der klinischen Prüfung, die vor der Zulassung
eines neuen Arzneimittels erfolgreich durchlaufen werden müssen, und eine sich daran
anschließende 4. Phase.
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Phase 1: Grundlagentests |
In Phase 1 wird nur an gesunden Menschen, meist mittleren Alters,
getestet. Nur bei bestimmten Arzneistoffen, wie z.B. Zytostatika - das sind Substanzen,
die das Zellwachstum, besonders die Zellteilung verhindern oder verzögern - kann es aus
wissenschaftlichen und ethischen Gründen nötig sein, direkt an Kranken zu testen.
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| Es wird zunächst festgestellt, ob der Arzneistoff beim Menschen die
gleiche Wirkung zeigt wie vorher beim Tierversuch. Phase 1 beinhaltet ebenfalls die
Findung der richtigen Beziehung zwischen Dosis und Wirkung. Ab welcher Dosis erreicht man
den gewünschten Effekt und ab wann stellen sich zu viele Nebenwirkungen ein. Die
Untersuchung auf Verträglichkeit ist ein weiterer wichtiger Aspekt dieser Prüfphase.
Sind die Befunde alle positiv, geht man in die nächste Phase über.
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Phase 2: Kleine Testgruppen |
Zum ersten Mal wird das zukünftige Medikament an etwa 50 bis 300
Patienten getestet. Es handelt sich dabei meistens um Patienten in einem Krankenhaus
(stationär), die an der Krankheit leiden, gegen die das neue Arzneimittel eingesetzt
werden soll.
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| Die endgültige, optimale Dosierung wird in dieser Phase ermittelt. Zeigt
sich eine erwartungsgemäße Wirkung und ein Maß an Nebenwirkungen, das aus medizinischer
Sicht gut zu vertreten ist, schließt sich die nächste Phase an.
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Phase 3: Große Testgruppen |
In dieser Phase wird an einem größeren Patientenkreis getestet. Meistens
handelt es sich um mehr als1000 Probanden. An verschiedenen Orten wird unabhängig
voneinander nach dem gleichen Prüfplan verfahren. In der Phase 3 untersucht man den
Wirkstoff nochmals hinsichtlich seiner Wirksamkeit und daneben zusätzlich auf seine
Unbedenklichkeit. Dazu werden die akuten, aber auch chronischen Wirkungen und
Nebenwirkungen in den verschiedenen Probandengruppen beobachtet. Ebenfalls wird der
therapeutische Erfolg des neuen Stoffes mit schon vorhandenen Arzneimitteln der
Standardtherapie verglichen.
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| Nach diesem Verfahren bleibt von den ca. 10 Substanzen, die die
präklinische Prüfung überstanden haben, nur noch ein einziger übrig, der sich als
brauchbar gezeigt hat. Am Ende der 3. Phase steht der Antrag auf Zulassung des neuen
Arzneistoffes. Die Arzneimittelzulassung ist festgelegt durch das Arzneimittelgesetz
(AMG). Der Antrag wird vom Hersteller an eine staatliche Gesundheitsbehörde eingereicht.
Dabei muss er aufgrund der durchgeführten Untersuchungen und deren Ergebnisse nachweisen,
dass alle Anforderungen z.B. hinsichtlich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erfüllt sind.
Ebenfalls muss er darlegen, dass die gewählte Arzneiform (z.B. Tablette oder Zäpfchen),
den gesetzlichen Qualitätsnormen entspricht.
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Antrag auf Zulassung. |
Die Zulassungsbehörde für Arzneimittel in Deutschland ist das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) mit Sitz in Bonn. Das Paul-Ehrlich-Institut ist zuständig für
die Zulassung von Impfstoffen und Sera. Für Tierarzneimittel ist das "Bundesinstitut für gesundheitlichen
Verbraucherschutz und Veterinärmedizin" verantwortlich. Daneben gibt es noch die
Zulassungsbehörde der Europäischen Union (EMEA = European Agency for the Evaluation of Medical Products), die in
London ansässig ist. Alle diese Behörden entscheiden darüber, ob ein neuer Arzneistoff
letztendlich in den Verkehr gebracht.
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| Verwehrt wird eine Zulassung, wenn die gesetzlich geforderten
Anforderungen nicht erfüllt sind hinsichtlich Wirkung und Unbedenklichkeit. Aber auch die
pharmazeutische Qualität, wie Reinheit des Stoffes, ist ausschlaggebend, und kann bei
nicht zufriedenstellendem Ergebnis, die Zulassung verhindern.
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Nebenwirkungen sind normal, weil kein Stoff nur eine einzige isolierte Wirkung besitzt. |
Eine gesetzliche Forderung nach absoluter Nebenwirkungsfreiheit besteht
nicht, weil dies auch nicht realisierbar wäre. Jeder Arzneistoff, der eine Wirkung
besitzt, ruft in der Regel auch Nebenwirkungen hervor: "Wenn behauptet wird, dass
eine Substanz keine Nebenwirkungen zeigt, so besteht der dringende Verdacht, dass sie auch
keine Hauptwirkung hat." (Prof. Gustav Kuschinsky, Lehrbuchautor von Bücher über
Pharmakologie, Arzneibehandlung). Es gibt fast keinen Stoff, der ausschließlich nur einen
einzigen, nämlich den gewünschten, Effekt mit sich bringt. Weder eine in der Natur
vorkommende noch eine chemisch hergestellte Substanz können so spezifisch wirken. Es ist
sehr unwahrscheinlich, dass nur die eine gewünschte, nämlich die heilende oder lindernde
Wirkung, in Erscheinung tritt.
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Die Nebenwirkung kann zur Hauptwirkung werden. |
Diese Vielfältigkeit des Wirkungsspektrums kann auch Nutzen bringen. Es
gibt Fälle, in denen die Nebenwirkung eines Arzneimittels auf einmal interessanter wurde,
als die eigentliche Hauptwirkung. So wurde man z.B. aufmerksam auf die eigentlich
unerwünschte harntreibende (diuretische) Wirkung von Sulfanilamid, einem Antibiotikum.
Diese Substanz wurde daraufhin chemisch so umgewandelt, dass sie ihre ursprünglich
wachstumshemmende Wirkung auf Bakterien verlor. Statt eines Antibiotikums entstand ein
neues Arzneimittel mit harntreibender Hauptwirkung. Das tatsächliche Auftreten von
Nebenwirkungen ist von verschiedenen Faktoren abhängig. Der individuelle
Gesundheitszustand des Einzelnen ist genauso ausschlaggebend, wie z.B. die Dosis.
"Jeder Stoff wird zum Gift, wenn er nur hoch genug dosiert ist." (Paracelsus,
Arzt 16. Jhd.)
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| Diese Faktoren bezieht man in der Arzneimittelentwicklung mit ein, indem
genaueste Untersuchungen stattfinden, die zeigen, wann die Häufigkeit und Schwere des
Auftretens von Nebenwirkungen den Nutzen des Arzneimittels überwiegen würde. Um dies
weiter herauszufinden, dient auch die 5-jährige Beobachtungsphase nach der Zulassung
eines neuen Medikamentes. Nutzen und Risiko müssen gegeneinander abgewogen und es muss
genauestens überprüft werden, ob die nicht erwünschten Wirkungen in einem akzeptablen
Verhältnis zur gewünschten Wirksamkeit stehen.
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Phase 4: Drug Monitoring |
Ist der Arzneistoff zugelassen, wird er mit einem eigenen Handelsnamen auf
den Markt gebracht werden. Ab diesem Zeitpunkt darf er von Ärzten verordnet und von
Apothekern abgegeben werden. Abgeschlossen ist die Prüfung des Arzneimittels damit aber
noch nicht. Während der Anwendung in der Praxis wird beobachtet, wie sich das neue
Medikament langzeitlich gesehen bewährt. Eine Beobachtung erfolgt weiter hinsichtlich
Wirkung und Nebenwirkung. Zudem ist gesetzlich vorgeschrieben, dass das neue Medikament
die ersten 5 Jahre nach der Zulassung der Verschreibungspflicht des Arztes unterliegt.
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5 Jahre Beobachtung |
Oft werden erst in dieser 4. Phase der klinischen Prüfung, die man auch
"Drug Monitoring" nennt, seltene auftretende Nebenwirkungen entdeckt.
Betroffene, die unerwünschte Nebenwirkungen an sich entdecken, die nicht im Beipackzettel
beschrieben sind, sollten dies unbedingt ihrem behandelnden Arzt oder Apotheker mitteilen.
Diese Informationen werden dann umgehend dem BfArM in Bonn mitgeteilt. Ein
Arzneimittel-Schnellinformationsdienst des BfArM sorgt für eine rasche und offene
Berichterstattung über Arzneimittelrisiken. Dies ist die Voraussetzung für Ärzte und
andere medizinische oder pharmazeutische Fachkräfte, die fachliche Diskussion und
Aufmerksamkeit zu optimieren.
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Die Zulassung kann widerrufen werden. |
Erhärtet sich während der 4. Phase ein Verdacht auf schwerwiegende
Nebenwirkungen, wird ein Stufenplanverfahren eingeleitet. In diesem erörtert die
Zulassungsbehörde mit dem Hersteller zusammen die Befunde. Gemeinsam wird dann über die
zu ergreifenden Maßnahmen nachgedacht. Sie können unter Umständen einen Widerruf der
Zulassung zur Folge haben.
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Nach den 5 Jahren der Beobachtung ("Drug Monitoring"), wird
entschieden, ob ein Medikament, nachdem es unter neuesten wissenschaftlichen
Gesichtspunkten geprüft wurde, eine Verlängerung der Zulassung erhält. Wird die
Zulassung verlängert, entscheidet sich auch, ob die Verschreibungspflicht bestehen
bleibt, oder ob das Medikament in Apotheken ohne Vorlage eines Rezeptes gekauft werden
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