Auch bei sehr guter Übereinstimmung zwischen Spender und Empfänger wird das neue Organ vom Empfängerorganismus als Fremdkörper betrachtet. Durch die Aktivierung seines Immunsystems wird eine Entzündungsreaktion im transplantierten Organ ausgelöst, die zur Zerstörung des Organs führt. Dieser Vorgang wird als Abstoßung bezeichnet. Bei Organempfängern wird deshalb lebenslang die körpereigene Abwehr mit Medikamenten (Immunsuppressiva) unterdrückt. Meist erhält der Transplantierte als immunsuppressive Dauerbehandlung die Kombination: Azathioprin, Cyclosporin A, und während des ersten Jahres zusätzlich Prednisolon. In der Anfangsphase (Induktionstherapie) wird häufig auch noch ein weiteres Medikament (ATG) zur Vorbeugung eingesetzt. Je nach Transplantationszentrum kann die Kombination der Medikamente etwas variieren. Obwohl diese Medikamente zunächst in höherer Dosierung verabreicht werden, muss dennoch mit Abstoßungsreaktionen gerechnet werden. Diese treten am häufigsten in den ersten 6 Monaten auf. Sie haben folgende Anzeichen: Unwohlsein, Fieber, Herzrasen, Gewichtszunahme, Bluthochdruck, Spannungsgefühl im Bauch. Falls sich eine stärkere Abstoßungsreaktion zeigt, muss die Dosis der Immunsuppressiva nach Vorgabe des Transplantationszentrums kurzfristig erhöht werden.

Die immunsuppressiven Medikamente, die eingenommen werden müssen, setzen die körpereigene Abwehr herab. Da in den ersten Wochen und Monaten eine höhere Dosis davon verabreicht wird, ist die körpereigene Abwehr in dieser Zeit besonders reduziert und die Infektionsgefahr sehr groß. Besonders strenge hygienische Maßnahmen (z.B. Handschuhe und Mundschutz) sind erforderlich. Diese Schutzmaßnahmen können erst allmählich gelockert werden.
Vor allem in der frühen nachoperativen Phase zählen Infektionen (Bakterien, Viren, Pilze) zu den häufigsten Komplikationen. Die häufigsten Infektionen sind Lungenentzündungen und Harnwegsinfekte.
Besonders gefürchtet ist das Cytomegalievirus (CMV), das bei Menschen mit intaktem Immunsystem nur leichte grippeähnliche Symptome verursacht. Bei Transplantierten jedoch kann eine CMV- Infektion schwere Herzmuskel- oder Lungenentzündungen auslösen und sogar eine Abstoßung des Organs bewirken. Die Behandlung sollte möglichst frühzeitig mit einem Medikament gegen Viren oder mit Cytomegalie-Immunglobulin einsetzen.

Im Langzeitverlauf tritt manchmal eine chronische Abstoßungsreaktion auf, die sogenannte Transplantatsvaskulopathie. Dabei kommt es zu einer fortschreitenden Verdickung der Herzkranzgefäße. Das transplantierte Herz ist aber nicht mit dem körpereigenen Nervensystem verbunden. Darum bemerkt ein Herztransplantierter diese Veränderungen nicht, die normalerweise als Angina-pectoris-Schmerzen wahrgenommen werden. Aus diesem Grunde sind jährliche Herzkatheteruntersuchungen notwendig, um eventuell rechtzeitig eine Behandlung mit Ballondilatation und Stent einleiten zu können.

Ferner kann es wegen der Einnahme der abstoßungshemmenden Medikamente zu verschiedenen Nebenwirkungen dieser Medikamente kommen, z. B. Zahnfleischwucherung, Gewichtszunahme, Haarausfall, Osteoporose, trockene, spröde Haut, Verschlechterung der Nierenfunktion, Durchfall.

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