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DGSS DGSS Münster, Deutscher Schmerzkongress, 9. Oktober 2003

Deutscher Schmerzkongress 2003

08. - 12. Oktober in Münster

Deutscher Schmerzkongress, Münster, 9. Oktober 2003

NO-abhängige Mechanismen bei der Entstehung von Kopfschmerz

Prof. Dr. Karl Messlinger, Universität Erlangen-Nürnberg

 

Bei der Erforschung des Kopfschmerzes versuchen wir mit tierexperimentellen Untersuchungen und Experimenten am Gewebe (sog. in vitro Experimenten) Erkenntnisse über die pathophysiologischen Grundlagen der Kopfschmerzentstehung zu gewinnen. Wir können dies, weil das Schmerz erzeugende (nozizeptive) System in allen höheren Organismen ziemlich ähnlich ist, obwohl wir natürlich nicht wissen, ob es Kopfschmerz bei Tieren überhaupt gibt. Das Wissen über die kausalen pathophysiologischen Zusammenhänge der Kopfschmerzentstehung hilft uns dabei, neue und bessere Therapiestrategien zu entwickeln. Diese beiden Annahmen sind natürlich nicht unumstritten. Aber wir erleben heute gerade auf dem Gebiet Kopfschmerz, dass der Weg von der Grundlagenforschung zur Anwendbarkeit auch relativ kurz sein kann. Das wurde z. B. durch die rasante Entwicklung der Triptane als Therapeutika gegen den Migräneschmerz deutlich.

 

NO: Schlüsselmolekül bei Schmerz fördernden Prozessen?

Ein Forschungsgebiet, das im Moment noch weit von der therapeutischen Anwendbarkeit beim Kopfschmerz entfernt sein dürfte, sind die Wirkungen von Stickstoffmonoxid (NO) im Organismus. Das universell im Körper gebildete NO, ein instabiles Radikal, ist an vielen unterschiedlichen biologischen Funktionen beteiligt und kann sowohl wichtige physiologische als auch schädliche pathophysiologische Wirkungen haben. Die Bedeutung des NO bei der Schmerzentstehung wird schon seit geraumer Zeit diskutiert, aber erst in jüngster Zeit mehren sich die Befunde, dass NO sowohl im peripheren Gewebe als auch im Zentralnervensystem an Schmerz fördernden (nozizeptiven) Vorgängen beteiligt ist. Vor allem im Innervationsgebiet der intrakraniellen Blutgefäße scheint NO ein wichtiges Schlüsselmolekül zu sein, das nozizeptive Signalkaskaden auslösen und damit zur Entstehung von Kopfschmerzen führen kann. Die Infusion von NO freisetzenden Substanzen (sog. NO-Donatoren) wie Nitroglycerin und anderen Nitrovasodilatoren (gefäßerweiternde Substanzen) erzeugt bei vielen Menschen leichten Kopfschmerz. Bei Patienten, die unter Migräne oder Clusterkopfschmerz leiden, nicht aber bei Gesunden, entsteht darüber hinaus mit einer Verzögerung von bis zu mehreren Stunden nach Gabe eines NO-Donators häufig eine migräne- bzw. clusterartige Kopfschmerzattacke. Außerdem finden sich bei Migränepatienten während der Attacken erhöhte Spiegel der Abbauprodukte von NO (Nitrit, Nitrat), was auf eine verstärkte körpereigene (endogene) NO-Produktion hinweist.

 

Wichtige physiologische Bedeutung, aber auch schädliche Wirkung

Tierexperimentelle Studien und in vitro Experimente an isolierten Geweben lassen erkennen, dass die endogene NO-Produktion sowohl peripher (d.h. in den Hirnhäuten) als auch zentral im trigeminalen Hirnstamm eine wichtige physiologische und vermutlich auch pathophysiologische Rolle spielt. In den Hirnhäuten (Dura und Pia mater encephali) trägt die endogene NO-Freisetzung wesentlich zur Aufrechterhaltung der Durchblutung bei, da NO eine entspannende Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur hat. Erste elektrophysiologische Untersuchungen von Hirnhautnerven in vitro deuten darauf hin, dass NO-Donatoren trigeminale Nervenfasern in der Hirnhaut erregen kann, was beim Menschen zu Kopfschmerz führen würde. Diese Nervenfasern ziehen mit ihren zentralen Endigungen in den Hirnstamm ein, wo sie mit Nervenzellen im spinalen Trigeminuskern verschaltet sind. Untersucht man nun elektrophysiologisch solche Neurone, so sieht man nach der Gabe eines NO-Donators, wie die Entladungsrate (Spontanaktivität) langsam immer weiter zunimmt. Dieses Verhalten erinnert an die verzögert einsetzenden Kopfschmerzen nach der Verabreichung von Nitrovasodilatoren z. B. bei Migränepatienten. Unter bestimmten Bedingungen scheinen sogar einige trigeminale Nervenzellen selbst NO zu produzieren, wie aus immunzytochemischen Untersuchungen der Ezyme geschlossen werden kann, die die Synthese von NO steuern. Dieser und weitere Mechanismen stehen im Verdacht, die Erregbarkeit der zentralen trigeminalen Nervenzellen dauerhaft zu steigern. NO scheint also gerade im trigeminalen System eine zentrale Rolle zu spielen und pro-nozizeptive Vorgänge auf verschiedenen Ebenen zu fördern.

 

Bedeutsam für die Entstehung und Chronifizierung von Kopfschmerz?

Ausgehend von diesen tierexperimentellen Befunden wird nun weiter diskutiert werden müssen, ob das endogen freigesetzte Stickstoffmonoxid auch bei der Entstehung und insbesondere der Chronifizierung von spontanen Kopfschmerzen eine entscheidende Rolle spielt. Sollte dies der Fall sein, so hat man einen weiteren Baustein im gesamten Gebäude der Kopfschmerzentstehung gefunden. Dies bedeutet natürlich nicht, dass diese Erkenntnisse schnell zu neuen therapeutischen Strategien führen, indem man z.B. versucht, die körpereigene NO-Produktion zu hemmen. Dies würde wahrscheinlich zu viele wichtige biologische System stören, die von der laufenden Produktion von NO abhängig sind. Aber man wird sicherlich Submechanismen oder intrazellulären Signalwegen finden können, die für das trigeminale System spezifisch sind. Erst dann kann man versuchen, diese Mechanismen therapeutisch zu beeinflussen. Bis dahin wird aber sicherlich noch ein weiter wissenschaftlicher Weg zurückzulegen sein.

 

Ansprechpartner

Prof. Dr. Karl Messlinger, Institut für Physiologie I, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Universitätsstr. 17, 91054 Erlangen, E-Mail: messlinger@physiologie1.uni-erlangen.de

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