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Deutscher Schmerztag 2003

13. - 15. März in Frankfurt

Pressemitteilung Nr. 7

14. März 2003

Ideen zu Medikamenten machen

Im Dickicht der Nervenzellen und Botenstoffe zeichnen sich neue Ansätze ab, wie quälende Dauerschmerzen in der Zukunft möglicherweise wirkungsvoller als bislang behandelt werden können. Wissenschaftler suchen jedoch nicht nach dem Allheilmittel für alle Schmerzen, sondern nach intelligenten Kombinationen unterschiedlicher Substanzen, die die Pein an verschiedenen Stellen packen.

 

Die Bilanz ist übersichtlich: Unter den rund 30 Medikamenten mit einem neuen Wirkstoff ("new molecular entity"), die im vergangenen Jahr in Deutschland auf den Markt kamen, befinden sich zwei Schmerz- und zwei Migränemedikamente. Bei den Analgetika handelt es sich um einen injizierbaren COX-2-Hemmer (Parecoxib) zur Behandlung von Schmerzen nach einer Operation und um ein nichtsteroidales Antirheumatikum (Oxaprozin), das allerdings in den USA schon seit zehn Jahren auf dem Markt ist. Bei den Migränemitteln hat die Gruppe der Triptane, die bislang vier Vertreter enthielt, mit Eletriptan und Frovatriptan weiteren Zuwachs erhalten. Neu zugelassen wurden in den USA im vergangenen Jahr insgesamt gerade einmal 18 Medikamente mit neuen Wirkstoffen ­ darunter das Eletriptan, aber keine weiteren Medikamente zur Schmerzlinderung. Unter den 14 von der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA zugelassenen Wirkstoffen befindet sich nur noch ein einziges Schmerzmittel, der COX-2-Hemmer (Valdecoxib). Dabei handelt es sich um die pharmakologisch aktive Wirkform des injizierbaren COX-2-Hemmers Parecoxib. In Deutschland wird das Medikament voraussichtlich noch in diesem Jahr auf den Markt kommen.

 

Der Prozess, bei dem Ideen zu Medikamenten werden, scheint ins Stottern geraten zu sein ­ trotz aller Hoffnungen, dass die neuen Methoden der Molekularbiologie in Verbindung mit der Sequenzierung des menschlichen Erbgutes die Industrie beflügeln würde. Trotz steigender Forschungsaufwendungen der Firmen ­ weltweit 45 Milliarden US-Dollar ­ quellen die Forschungspipelines derzeit nicht gerade über.

 

Ein boomender Markt.

Die Pharmafirmen setzten mit Schmerzmitteln und Entzündungshemmern im Jahr 2001 weltweit 25 Milliarden US-Dollar um. Und der Markt wird wachsen: Experten gehen von 32,9 Milliarden US-Dollar Umsatz im Jahr 2005 und von 41,5 Milliarden Dollar Umsatz im Jahr 2010 aus. Aber mit welchen Medikamenten werden die Unternehmen in zwei und in sieben Jahren ihre Umsätze im Bereich "Schmerz" erzielen? Welchen Nachschub an potentiellen Zielstrukturen im Körper ("Targets") für neue Arzneimittel, welche Leitsubstanzen ("leads") aus denen sich neue Medikamente entwickeln lassen und welche neuen Konzepte liefern derzeit die Neurowissenschaften, jener Bereich der biomedizinischen Forschung, in dem die Schmerzforschung angesiedelt ist?

 

"Die Identifizierung einer für die Schmerzüberempfindlichkeit (Hyperalgesie) notwendigen Untergruppe von schmerzverarbeitenden Nervenzellen im Rückenmark erlauben es nun, viel gezielter als bislang nach geeigneten Wegen zu fahnden, ein bereits entstandenes Schmerzgedächtnis wieder zu löschen", schreibt Professor Jürgen Sandkühler vom Institut für Hirnforschung der Universität Wien in der Kurzfassung seines Vortrages auf dem Deutschen Schmerztag 2003. Professor Walter Zieglgänsberger vom Münchener Max Planck-Institut für Psychiatrie formuliert in einer anderen Kurzfassung: "Unsere neuesten Untersuchungen lassen vermuten, dass körpereigene Stoffe wie Anandamid, die mit Cannabinoid-Rezeptoren interagieren, das Vergessen unangenehmer Reize, z.B. chronischer Schmerzen, beeinflussen. Diese Mechanismen sind vergleichsweise noch wenig erforscht, stellen aber einen faszinierenden neuen Ansatzpunkt für die Therapie chronischer Schmerzen dar."

 

Rohstoff für die Forschung:

Das Schmerzgedächtnis beeinflussen. In der Tat liefern die Schmerzforscher seit einiger Zeit eine Fülle von neuen Erkenntnissen, die nicht nur Einblicke in die komplexen Prozesse bei der Schmerzverarbeitung liefern, sondern auch die Entwicklung neuer Medikamente in den nächsten Jahren beflügeln dürften.

 

Körpereigene Cannabinoide.

So konnten beispielsweise Walter Zieglgänsberger und seine Kollegen im vergangenen Jahr nachweisen, dass die Bindungsstelle (Rezeptor) für körpereigene Cannabinoide auf Nervenzellen eine wichtige Rolle spielt, wenn es darum geht, unangenehme Erfahrungen zu vergessen. Wie sie in der Fachzeitschrift Nature berichteten, reagieren Mäuse, denen dieser Rezeptor fehlte, auf unangenehme Signale ungleich länger mit ängstlichem Verhalten als ihre Artgenossen, bei denen die Cannabinoide an einem funktionsfähigen Rezeptor andocken konnten. Da bei der Chronifizierung von Schmerzen und der Löschung des Schmerzgedächtnisses Lernprozesse von entscheidender Bedeutung sind, sind diese Erkenntnisse auch für die Schmerzforschung bedeutsam.

 

Darüber hinaus sorgen die Forschungsergebnisse dafür, dass die körpereigenen Verwandten des Cannabis-Wirkstoffes (Tetrahydrocannabinol) auch für die Arzneimittelentwicklung interessant werden. Im Januar berichtete beispielsweise eine Gruppe italienischer und amerikanischer Forscher im Fachblatt Natur Medicine, dass es ihnen gelungen ist, den Abbau körpereigener Cannabinoide im Tierexperiment bei Ratten zu hemmen und damit deren Konzentration im Nervensystem zu erhöhen. Dies wirkte sich bei verschiedenen Tests, etwa in einem Labyrinth, angstlösend aus. "Um die Wirkung der körpereigenen Cannabinoide zu steigern", sagt Zieglgänsberger, "gibt es prinzipiell mehrere Möglichkeiten: Mann kann den Abbau hemmen oder die Wiederaufnahme dieser Substanzen blockieren, um sie so in der Kontaktstelle zwischen Nervenzellen, den Synapsen, anzureichern."

 

Hypersensible Nervenzellen.

Professor Jürgen Sandkühler und sein Team haben im Rückenmark eine Gruppe von schmerzleitenden Nervenzellen identifiziert, die durch starke Schmerzreize besonders intensiv aktiviert wird. Wie die Forscher in der Fachzeitschrift Science Ende Februar berichteten, sorgt eine ganze Kaskade von Veränderungen in diesen Zellen dafür, dass sie empfindlicher werden. Derart angeregt melden sie dann selbst harmlose Reize dem Gehirn als starken Schmerzreiz weiter. "Diese Gruppe von Zellen ist für die gesteigerte Schmerzempfindlichkeit (Hyperalgesie) verantwortlich, unter der Patienten mit chronischen Schmerzen leiden."

 

Strom kann die Aufregung dämpfen.

Auch in diesen verhängnisvollen Prozess versuchen die Forscher einzugreifen. "Eine Möglichkeit", erklärt Sandkühler, ist die Stimulation bestimmter Nervenfasern mit einer Strombehandlung mit niedriger Frequenz aber höherer Intensität mehrfach für etwa 15 Minuten. Da dies jedoch für die Patienten unangenehm sein kann, erproben die Wissenschaftler zur Zeit vor dieser Elektrotherapie eine Art "Vorbehandlung" mit einer Strombehandlung mit geringer Intensität und hoher Frequenz, die die Patienten für die eigentliche Behandlung weniger empfindlich macht. Die Opioid-Entwicklung ist noch nicht am Ende. Aber auch biochemisch gibt es Überlegungen, die übersensiblen Nervenzellen zu dämpfen. Möglich ist dies beispielsweise schon heute mit Opioiden, Morphin und seinen synthetischen Abkömmlingen. Bei dieser Medikamentengruppe "ist bei der Entwicklung noch viel drin", wie Sandkühler meint. "Wir brauchen beispielsweise Opioide", ergänzt Zieglgänsberger, "die keine Verstopfung mehr verursachen." Dies ließe sich beispielsweise durch die Kombination mit einem anderen Wirkstoff bewerkstelligen, der die Opioid-Wirkung am Darm aufhebt, nicht aber dessen Wirkung im Zentralnervensystem beeinträchtigt.

 

Helfen, Opioide einzusparen.

Hemmend auf die Aktivität von Nervenzellen wirken sich auch Substanzen aus, die an den so genannten NMDA-Rezeptor auf den Neuronen binden und diesen dadurch blockieren. Solche NMDA-Antagonisten werden bereits zur Behandlung anderer neurologischer Erkrankungen eingesetzt. In einer sehr viel niedrigeren Dosierung könnten sie ­ davon sind die Experten überzeugt ­ beispielsweise der so genannten Morphintoleranz (die Dosis des Medikamentes muss in manchen Fällen nach einiger Zeit gesteigert werden, um weiterhin eine ausreichende Schmerzlinderung zu erzielen) entgegen wirken. Ebenso gibt es, wie Sandkühler weiß, "Versuche, sowohl den Morphin- als auch den NMDA-Rezeptor durch einen einzigen Wirkstoff zu beeinflussen."

 

Gegen Hitze und Entzündung.

Eine weitere Zielstruktur für schmerzlindernde Mittel könnte auch der so genannte Vanilloid-Rezeptor sein. Dabei handelt es sich um einen "Schmerzfühler", der auf Hitze und auf Capsaicin, den Inhaltsstoff des Chilis reagiert. Substanzen, die diesen Rezeptor blockieren mindern die Empfindlichkeit auf Hitzereize und vermindern ebenfalls die Überempfindlichkeit auf Schmerzreize. Vor allem bei Entzündungsschmerzen, bei denen die eigene Körperwärme als Hitzeschmerz empfunden wird, könnten solche Ansätze zu neuen Medikamenten führen.

Erforscht werden auch andere Substanzen, die in Entzündungsprozesse eingreifen. Dazu gehören beispielsweise Wirkstoffe, die ein kurz iNOS (induzierbare Stickoxid-Synthase) genanntes Enzym hemmen. Diese Hemmung lindert ­ zumindest im Tierexperiment ­ Entzündungen und die dadurch verursachten Schmerzen.

 

Wachstumsfaktoren bremsen.

Wissenschaftler erforschen auch, ob man bestimmte Wachstumsfaktoren für Nervenzellen hemmen kann, die bei einer Steigerung der Aktivität der Zellen ebenfalls eine Rolle spielen ­ und damit etwa bei Nervenschmerzen (neuropathischen Schmerzen . Zu diesen Faktoren gehören beispielsweise der Nervenwachstumsfaktor (NGF) sowie ein anderer kurz DFNF (= brain derived nerve growth factor) genannter Wachstumsförderer. Im Tierexperiment konnten die Forscher diese Substanzen bereits mit Antikörpern, den Abwehrstoffen des Immunsystems, blockieren.

 

Den intelligenten Kombis gehört die Zukunft.

Die Neurowissenschaftler sind sich einig, so Zieglgänsberger, "dass die Suche nach Wirkstoffen nötig ist, die das Schmerzgedächtnis löschen können". "Chronischer Schmerz", sagt Sandkühler, "ist jedoch keine Einheit, es gibt verschiedene Schmerzarten, die wir an der Wurzel packen müssen." "Und dabei", auch hier stimmen die beiden Hirnforscher überein, "brauchen wir verschiedene Substanzen, die an verschiedenen Stellen im komplexen Geschehen angreifen." Klartext: Das alleinige Heilmittel für alle Formen von quälenden Dauerschmerzen dürfte es wohl nie geben.

 

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