Immunmodulation
verändert durch verschiedene Substanzen die Antwort des Immunsystems durch positive
Unterstützung (Immunstimulation) oder negative Beeinflussung (Immunsuppression).
Die
Multiple Sklerose Konsensus Gruppe (MSTKG) hat in einem Vergleich neuester Studien zur
immunmodulatorischen Behandlung eine Bestandsaufnahme aktueller Behandlungsmöglichkeiten
der Multiplen Sklerose durchgeführt. Grundlage der Bestandsaufnahme waren publizierte
Studien über immunmodulatorische und immunsuppressive Medikamente und gut dokumentierte
Erfahrungsberichte sowie empirische Studien. Dabei wurden die Studien in verschiedene
Evidenzgrade (Evidenz = Deutlichkeit, Gewissheit) eingeteilt:
Klasse I: eine oder mehrere randomisierte kontrollierte
klinische Studien.
Klasse II: eine oder mehrere gut dokumentierte klinische
Studien wie Fallkontrollstudien oder Kohortenstudien.
Klasse III: nichtrandomisierte historische Kontrollen,
Fallberichte oder Expertenmeinungen.
Die Ergebnisse neuerer Therapiestudien und die
Erfahrungen bei der bisherigen Behandlung wurden soweit wie möglich verglichen und
bewertet. Auf diese Weise entstanden Rahmenempfehlungen zur immunmodulatorischen
Stufentherapie der Multiplen Sklerose, die bei der Behandlung Berücksichtigung finden
sollten und die hier in Auszügen dargestellt sind.
Kriterien
für den Beginn einer Therapie mit immunmodulatorischen Medikamenten.
Die
American Academy of Neurology und verschiedene nationale Multiple Sklerose Gesellschaften
befürworten einen möglichst frühzeitigen Therapiebeginn mit immunmodulatorischen
Medikamenten. Das ist besonders wichtig, um einer schnellen Krankheitsentwicklung beim
schubförmig Verlauf entgegenzuwirken. Die Empfehlungen für eine derartige Medikation
gelten, wenn folgende Krankheitssituation festgestellt wurde:
Aktiver Krankheitsverlauf mit zwei und mehr funktionell
relevanten Schüben im Verlauf der letzten beiden Jahre oder das Auftreten eines schweren
Schubes mit schlechter Rückbildungstendenz.
Erhaltene Gehfähigkeit bei schubförmigem Verlauf.
Bereitschaft und Möglichkeit, eine wirkungsvolle
Kontrazeption durchzuführen.
Der
Einsatz immunmodulatorischer Medikamente zu einem noch früheren Zeitpunkt wird
diskutiert. Allerdings liegen bisher noch keine klinisch verwertbaren Ergebnisse aus
entsprechenden Studien vor. Verschiedene Aspekte deuten aber bereits eine entsprechende
Entwicklung an.
Bei
der Therapie des akuten Schubes ist die Behandlung mir Kortikosteroiden als Standard
anzusehen.
Bei
der Behandlung des akuten Schubes hat sich die Behandlung mit Kortison als Standart
etabliert. Auch wenn sie methodisch nur teilweise vergleichbar sind, belegen mehrere
Klasse-I-Studien die therapeutische Wirksamkeit von Steroiden im akuten Schub. Dabei
beruht diese Wirkung u.a. auf:
einer Suppression der Entzündungsreaktion,
der Verringerung des entzündlich bedingten Ödems
(Wassereinlagerung im Gewebe) und
der Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranke.
Ein weiterer wichtiger Aspekt der
Kortikosteroidbehandlung scheint die Blockade der Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine zu sein. Durch die Gabe von mindestens 1g
Kortikosteroid intravenös als Einzeldosis können direkte Membraneffekte und
wahrscheinlich auch ein beschleunigter Zelltod eingewanderter Lymphozyten (weißer
Blutkörperchen, Immunzellen) erreicht werden.
Allgemeingültige
Qualitätsstandard sind nicht ausreichend belegt.
Leider
gibt es bisher keinen als hochwertig anzusehenden allgemeingültigen Qualitätsstandard
beim Einsatz von Kortikosteroiden in der Schubbehandlung. Das liegt vorwiegend daran, dass
die vorliegenden Studien im Hinblick auf Dosierung, Applikationsform und Dauer der
Behandlung kaum direkt vergleichbar sind. Die therapeutischen Empfehlungen sind der
Klasse-III-Evidenz zuzuordnen.
Keine
Langzeit-Therapie mit Kortikosterioden.
Die
Multiple Sklerose Konsensus Gruppe urteilt weiterhin: "Für eine prophylaktische
Langzeit-Therapie mit niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden besteht bei der MS keine
rationale Basis. Sie sollte wegen der zu erwartenden Nebenwirkungen daher in jedem Fall
vermieden werden."
Zusammenfassende
Beurteilung:
Zusammenfassend
läßt sich belegen, dass bei der Therapie des akuten Schubes die Wirksamkeit der
Kortikosteroidbehandlung als intravenöse Stoßtherapie für 3-5 Tage durch mehrere
Klasse-I-Studien gut abgesichert ist. Für die genaue Darreichungsform sind bisher nur
Klasse-III-Evidenzen nachgewiesen. Ebenfalls durch Klasse-III-Evidenzen lässt sich der
Einsatz als intermittierende Therapie bei chronisch progredientem Verlauf der MS belegen.
Während einer Kortikosteroidbehandlung im akuten Schub sollte eine laufende
immunprophylaktische Behandlung nicht unterbrochen werden.
Die
Wirkung des Gammainterferons, die in einer Anregung der zellulären Abwehraktivität des
Immunsystems besteht, wird durch Betainterferone gedrosselt.
Erst
mit der Möglichkeit, körpereigene Substanzen, wie z. B. Interferone,
gentechnisch in größerem Umfang herzustellen, wurden Betainterferone therapeutisch in
breiterem Rahmen nutzbar. Die Wirksamkeit der Betainterferone 1a und 1b wird mit ihrer
Funktion als Antagonist (Gegenspieler) des körpereigenen Gammainterferons begründet.
Dazu gehören folgende Effekte:
Anregung der Entstehung der immunmodulatorischen Zytokine IL-10 und TGF-b.
Hemmung der T-Zellproliferation.
Hemmung der Produktion entzündungsfördernder Zytokine.
Suppression der Expression von HLA Klasse-II und
Adhäsionsmolekülen.
Steigerung der T-Suppressorzellaktivität.
Blockade von Metalloproteinasen und Chemokinen sowie
verminderte Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität.
Die
Wirksamkeit der Betainterferone ist gut belegt.
Die
Wirksamkeit der Betainterferone beim schubförmigen Verlauf der Multiplen Sklerose wurde
in drei verschiedenen Klasse-I-Studien belegt. Als Parameter für die Effektivität wurden
dabei untersucht:
die bestätigte Krankheitsprogression gemessen an der EDSS
(=Expanded Disability Status Scale).
die Veränderung der kernspintomographischen
Veränderungen.
die Schubfrequenz.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Basiswerte der
randomisierten und kontrollierten Studien bei der schubförmigen MS.
Parameter
Betaferon®
AvonexTM
Copaxone1
AIMS2
Rebif®
Patienten
372
301
251
148
560
Dosierung
8/1,6
MIU/Pl.
250/50 µg/Pl.
6MIU/Pl.
30 µg/Pl.
20
mg/Pl.
0,15-0,2
mg pro
kg KG/Pl.
12/6
MIU/Pl.
44/22 µg/Pl.
Applikation
s.c.
2-tgl.
i.m.
1x/Wo.
s.c.
tgl.
i.v.
mtl.
s.c.
3x/Wo.
Verum/Pl
124/125/123
158/143
125/126
75/73
184/189/187
w/m
259/113
221/80
184/67
111/37
386/174
w/m
Ratio
2,3
: 1
2,76
: 1
2,75
: 1
3
: 1
2,2
: 1
Alter
Mittel
35/35/36
37/37
35/34
37/37
35/35/35
Erkrankungsdauer
Mittel
4,7/4,7/3,9
6,6/6,4
7,3/6,6
6,8/7,3
7,8/7,7/6,1
EDSS
Bereich
0-5,5
1-3,5
0-5
1-6
0-5
EDSS
Mittel
3/2,9/2,8
2,4/2,3
2,8/2,4
3,3/3,3
2,5/2,5/2,4
Schubrate
pro Jahr
1,7/1,7/1,8
1,2/1,2
1,5/1,4
1,3/1,4
1,5/1,5/1,5
MRT
T2-Läsionen
#=mm²
*=mm³
V8:2392#
V1,6:2750
Pl.:2611
V6:5520*
Pl.:8510
N.D.³
N.D.³
V12:1903#
V6:1963
Pl.:2099
1:
Copaxone = Glatirameracetat
2: AIMS = Austrian Immunoglobulin Multiple Sclerosis Study
3: N.D. = nicht durchgeführt, Pl = Placebo
Nebenwirkungen
von Betainterferonen lassen sich gut kontrollieren.
Bei
allen drei Substanzen wurden, besonders in der Anfangsphase, grippeähnliche
Nebenwirkungen beobachtet. Möglich sind auch Veränderungen im Blutbild und bei den
Leberwerten. Lokale Reizerscheinungen bei subkutan injizierten Betaferonen sind möglich.
Sehr selten kann es zu lokalen Nekrosen (Absterben des Gewebes) kommen. Die Nebenwirkungen
können aber insgesamt durch eine entsprechende Behandlung und durch Modifikation der
Injektionsstellen u.a. kontrolliert werden.
Bei
der schubförmigen Verlaufsform können alle drei Betaferone eingesetzt werden.
Alle
drei Betaferone sind als wirksam in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose
anzusehen und könnenals Basistherapie eingesetzt werden. Bei einem Versagen der
Betaferontherapie ist ein Umstellen der Therapie auf ein anderes Betaferon als nicht
sinnvoll anzusehen. Bei der Betaferon®- und Rebif®-Studie wurde eine dosisabhängige
Steigerung der Wirkung beobachtet, so dass bei Therapieversagen eine Dosiserhöhung
begründbar ist. Dennoch stehen Ergebnisse von Dosisvergleichsstudien noch aus.
Beim
Übergang von der schubförmigen in die sekundär- progrediente Verlaufsform, kann die
Behandlung mit Betaferon® fortgeführt werden.
Bisher
liegt eine große klinische Studie mit Betaferon® zur Behandlung der Multiplen Sklerose
mit sekundär progredientem Verlauf vor. In dieser Studie wurde ein eindeutig positiver
Effekt unter der Behandlung mit Betaferon® 8 Mio. Einheiten jeden zweiten Tag subkutan
nachgewiesen. Aufgrund dieser Studienergebnisse wurde Betaferon® als einziges
Betainterferon für die Behandlung bei sekundär progredientem Verlauf zugelassen.
Entsprechende Studien mit anderen Betainterferonen liegen bisher nicht vor. Wenn sich
keine Anzeichen für ein Therapieversagen zeigen, befürwortet die Konsensus-Gruppe eine
Fortführung der Therapie mit Betaferon® beim Übergang der schubförmigen in die
sekundär progrediente Verlaufsform.
Bisher
sind zwei Studien mit Klasse-I-Evidenz zur Behandlung der schubförmigen Verlaufsform der
Multiplen Sklerose mit Glatirameracetat durchgeführt worden, die leider keine
kernspintomographischen Untersuchungen beinhalteten.
Wirksamkeit
eingeschränkt vergleichbar mit Betainterferon.
Bei
der Reduktion der Schübe ist unter Glatirameracetat, das unter dem Namen Copaxone®
geführt wird, ein ähnlich guter Effekt wie unter Betainterferonen festgestellt worden,
allerdings lassen sich die Ergebnisse nur eingeschränkt mit denen der
Betainterferon-Studien vergleichen. Das liegt daran, dass zur Berechnung der
Krankheitsprogression bei Copaxone® keine Bestätigungsuntersuchungen nach 3 bzw. 6
Monaten durchgeführt wurden. Außerdem wurde eine relativ stabile Patientenpopulation
untersucht, mit zwar langer Erkrankungsdauer, aber nur geringen EDSS-Werten (EDSS=Expanded
Disability Status Scale).
Zur
prophylaktischen Basistherapie nutzbar.
Bei
Unverträglichkeit der Betainterferonbehandlung stellt Glatirameracetat eine Alternative
dar. Es kann zur prophylaktischen immunmodulatorischen Basistherapie verwandt werden.
Die
therapeutische Wirksamkeit intravenös verabreichter Immunglobuline konnte in einer großen
Studie mit Klasse-I-Evidenz nachgewiesen werden. Die Schübe waren reduziert, allerdings
ergaben sich nur eingeschränkte Hinweise auf die Beeinflussung der Progression der
Multiplen Sklerose.
Weitere
Untersuchungen sind notwendig.
Bisher
ist auch die Frage nach der Dosierung nicht eindeutig geklärt. Immunglobuline sind ein
humanes Produkt und stammen aus einem großen Spenderpool. Aus diesem Grund müssen z. B.
die Auswirkungen unterschiedlicher Chargen und ein Vergleich verschiedener
Immunglobulinpräparate noch näher untersucht werden.
Therapieempfehlung:
Insgesamt
zeigen aber die vorliegenden Untersuchungen eine Wirksamkeit intravenöser Immunglobuline
bei der schubförmigen Multiplen Sklerose. Die Konsensus-Gruppe empfiehlt derzeit den
Einsatz der Präparate nur bei ausgewählter Indikation und nach Rücksprache mit einem in
der MS-Therapie erfahrenen Zentrum.
Remyelinisierender
Effekt noch fraglich.
Zwar
wurde im Tierversuch ein remyelinisierender Effekt von
intravenös verabreichten Immunglobulinen entdeckt, da aber hierzu keine überzeugenden
Daten aus humanen Untersuchungen vorliegen, kann diesbezüglich auch keine Empfehlung
ausgesprochen werden.
Es
wird eine stabile Schubrate während der Postpartalzeit erwartet.
Eine
kleine Untersuchung an 9 Patientinnen beschäftigte sich mit der Reduktion von Schüben in
der Postpartalzeit (Zeit direkt nach der Geburt eines Kindes). Im natürlichen
Krankheitsverlauf der Multiplen Sklerose ist in der Postpartalzeit mit einem Anstieg der
Schübe zu rechnen. Unter Gabe von intravenös verabreichten Immunglobulinen kam es zu
keinem Anstieg der Schubrate bei den betroffenen Patientinnen. Da aber bisher keine Studie
mit Klasse-I-Evidenz vorliegt, können keine Empfehlungen für eine prophylaktische
Therapie mit Immunglobulinen für diese Patientinnen gegeben werden.
Wirkung
bisher vorwiegend durch Klasse-II Studien belegt.
Die
Therapie der Multiplen Sklerose verfügt über langjährige Erfahrung mit Azathioprin,
obwohl bisher nur eine Klasse-I-Studie, dafür aber mehrere Klasse-II-Studien vorliegen.
Insgesamt kann eine Reduktion der Schubfrequenz als gesicherte Wirkung gelten. Da aber
kernspintomographische Untersuchungen in den bisherigen Studien fehlen, kann noch kein
abschließenden Urteil gebildet werden. Die Konsensus-Gruppe empfiehlt eine
Prospektivstudie unter Einschluß kernspintomographischer Untersuchungen, die bei
etablierter, zugelassener immunprophylaktischer Therapie (Betainterferone) sinnvollerweise
als dreiarmige Studie (Azathioprin versus Betainterferon versus Kombinationsbehandlung)
durchgeführt werden sollte.
Azathioprin
wird schubmindernd und ist als Langzeit-Therapie einsetzbar.
Zum
gegenwärtigen Zeitpunkt wird eine Therapie mit Azathioprin bei einer Dosierung von 2 bis
3 mg/kg Körpergewicht als Basistherapie bei schubförmigem Verlauf der Multiplen Sklerose
als sinnvolle Möglichkeit angesehen. Eine Langzeit-Therapie für ca. 10 Jahre bei
Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf, die schon vorher mit Azathioprin behandelt
wurden, wird aufgrund der Langzeitsicherheit von Azathioprin befürwortet. Dazu ist aber
eine ein- bis zweimonatliche Kontrolle des Blutbildes erforderlich, die die Effektivität
der Behandlung belegt.
Die
Wirkung tritt erst 2-5 Monate nach Beginn der Einnahme ein.
Für
Patienten, die eine Injektionstherapie ablehnen oder bei denen Unverträglichkeiten oder
Kontraindikationen eine andere Therapieform nicht möglich machen, ist die Medikation mit
Azathioprin eine Alternative. Allerdings muss mit einem verzögerten Wirkungseintritt von
2 bis 5 Monaten nach Beginn der Einnahme gerechnet werden.
Einsatz
in der Tumortherapie als wirksames Zytostatikum.
Mitoxantron
ist als Zytostatikum in der Behandlung von Tumorerkrankungen etabliert. Die Wirksamkeit in
der Therapie der Multiplen Sklerose wurde in drei Klasse-I Studien neueren Datums
nachgewiesen. Dabei konnte eine Reduktion der Schubzahl und der Krankheitsprogression
gezeigt werden.
Patienten
mit kardiologischen Vorerkrankungen sind von der Behandlung ausgeschlossen.
Als
Nebenwirkungen können auftreten:
Übelkeit,
Erbrechen,
sekundäre Amenorrhoe (Ausbleiben der Regelblutung für
über 6 Monate),
anhaltende Knochenmarkssuppression,
Risiko einer kongestiven Kardiomyopathie ab einer kumulativen Gesamtdosis von
ca. 160 mg/m² Körperoberfläche.
Vor Beginn der Behandlung sollten im mindestens
halbjährlichen Abstand echokardiographische
Untersuchungen (Herzultraschall) zur Festlegung der Auswurfleistung der linken
Herzkammer durchgeführt werden. Patienten mit einer kardialen Vorerkrankung sollten
von der Therapie ausgeschlossen sein. Die akuten Nebenwirkungen wie Übelkeit und
Erbrechen lassen sich gut therapieren.
Mitoxantron
ist bei schubförmigem und bei sekundär progredientem Verlauf einsetzbar.
Insgesamt
sieht die Konsensus-Gruppe Mitoxantron als sehr effektives immunprophylaktisches
Medikament bei der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose an, das aber nur etwa
24 bis 36 Monate zur Behandlung eingesetzt werden sollte. Nach sorgfältiger Abwägung der
Indikation sollte Mitoxantron vorwiegend bei Patienten mit hochfrequentem schubförmigem
Verlauf und schlechter Remissionstendenz bzw. bei Therapieversagen eines
Betainterferon-Präparates und bei sekundär progredientem Verlauf mit rascher Progression
eingesetzt werden.
Behandlung
in Zusammenarbeit mit einem MS-Zentrum.
Die
Behandlung sollte nach Möglichkeit in Zusammenarbeit mit einem MS-Zentrum erfolgen. Dabei
muss eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte und
der quantitativen Echokardiographie durchgeführt
werden. Ergibt sich eine Verminderung der Auswurfleistung der linken Herzkammer von mehr
als 10 Prozent, so muss die Therapie abgebrochen werden. Frauen sollten unter Behandlung
mit Mitoxantron eine sichere Empfängnisverhütung durchführen.
Cyclophosphamid
besitzt einen zytotoxischen Effekt.
Cyclophosphamid
besitzt eine allgemeine immunsuppressive Wirkung, die wahrscheinlich vorwiegend auf einem
zytotoxischen Effekt bei sich rasch teilenden Zellen basiert. Die vorliegenden Studien,
die bis auf eine Klasse-II-Studien sind, zeigen keine eindeutige Überlegenheit eines
bestimmten Therapieschemas mit Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose. Allerdings scheinen
Subgruppen von der Therapie - zumindest vorübergehend - zu profitieren.
Einsatz
wird nur in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Chemotherapeuten befürwortet.
Die
Behandlung mit Cyclophosphamid kann als Eskalation im Rahmen einer immunmodulatorischen
Stufentherapie bei Therapieversagen anderer Therapieformen eingesetzt werden. Die
Konsensus-Gruppe empfiehlt wegen der teilweise erheblichen Nebenwirkungen bei hohen
Einmaldosen eine alternative Applikationsform mit z. B. 3 täglichen Einzeldosen.
Entscheidend für die Wirksamkeit der Therapie erscheint aber die Durchführung in
Abständen von 4 bis 6 Wochen mit einer Dosierung von 600 mg/m² Körperoberfläche.
Verändert sich die Gesamtzahl der Leukozyten, so muss die Dosis angepasst werden.
Cyclophosphamid sollte nur in Zusammenarbeit mit einem in der Chemotherapie erfahrenen
Arzt und einem MS-Zentrum durchgeführt werden.
Alle
Möglichkeiten ausschöpfen.
Die
Konsensus-Gruppe befürwortet eine Behandlung mit Cyclophosphamid als mögliche Option bei
besonders schwere und rasch progredientem Verlauf der Multiplen Sklerose, wenn andere
Möglichkeiten der Eskalationstherapie ausgeschöpft wurden.
Methotrexat
ist ein erfolgreiches Rheumamedikament.
Methotrexat
wird bisher in der Rheumatherapie, insbesondere bei rheumatoider Arthritis, erfolgreich
eingesetzt. Studien zur Therapie der Multiplen Sklerose zeigen einen positiven Effekt beim
Funktionstest der oberen Extremität und bei neuropsychologischen Testuntersuchungen. In
der kernspintomographischen Untersuchung ergab sich aber kein signifikanter Unterschied.
Bei einer Behandlung mit Methotrexat müssen die Leber- und Nierenfunktionswerte sowie die
Lungenfunktion fortlaufend kontrolliert werden.
Bei
Multipler Sklerose ist die Behandlung nur in Einzelfällen sinnvoll.
Die
Konsensus-Gruppe gibt derzeit keine allgemeine Empfehlung für den Einsatz von Methotrexat
bei der Therapie der Multiplen Sklerose. Im Einzelfall wird jedoch bei Versagen anderer
Therapiemaßnahmen ein Behandlungsversuch bei Patienten zur Stabilisierung der
Koordinationsfunktion befürwortet. Zeigt sich ein rasch progredienter Krankheitsverlauf,
so ist zunächst die Behandlung mit Mitoxantron
angezeigt.
