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Multiple Sklerose
Rahmenempfehlungen zur Behandlung der MS
Inhaltsübersicht:
Methodische Aspekte
Kortikosteroidbehandlung
Betainterferontherapie
Glatirameracetat/Copolymer-1
Intravenöse Immunglobuline
Azathioprin
Mitoxantron
Cyclophosphamid
Methotrexat
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Methodische Aspekte
Immunmodulation verändert durch verschiedene Substanzen die Antwort des Immunsystems durch positive Unterstützung (Immunstimulation) oder negative Beeinflussung (Immunsuppression). Die Multiple Sklerose Konsensus Gruppe (MSTKG) hat in einem Vergleich neuester Studien zur immunmodulatorischen Behandlung eine Bestandsaufnahme aktueller Behandlungsmöglichkeiten der Multiplen Sklerose durchgeführt. Grundlage der Bestandsaufnahme waren publizierte Studien über immunmodulatorische und immunsuppressive Medikamente und gut dokumentierte Erfahrungsberichte sowie empirische Studien. Dabei wurden die Studien in verschiedene Evidenzgrade (Evidenz = Deutlichkeit, Gewissheit) eingeteilt:
  • Klasse I: eine oder mehrere randomisierte kontrollierte klinische Studien.
  • Klasse II: eine oder mehrere gut dokumentierte klinische Studien wie Fallkontrollstudien oder Kohortenstudien.
  • Klasse III: nichtrandomisierte historische Kontrollen, Fallberichte oder Expertenmeinungen.

Die Ergebnisse neuerer Therapiestudien und die Erfahrungen bei der bisherigen Behandlung wurden soweit wie möglich verglichen und bewertet. Auf diese Weise entstanden Rahmenempfehlungen zur immunmodulatorischen Stufentherapie der Multiplen Sklerose, die bei der Behandlung Berücksichtigung finden sollten und die hier in Auszügen dargestellt sind.

 

Kriterien für den Beginn einer Therapie mit immunmodulatorischen Medikamenten. Die American Academy of Neurology und verschiedene nationale Multiple Sklerose Gesellschaften befürworten einen möglichst frühzeitigen Therapiebeginn mit immunmodulatorischen Medikamenten. Das ist besonders wichtig, um einer schnellen Krankheitsentwicklung beim schubförmig Verlauf entgegenzuwirken. Die Empfehlungen für eine derartige Medikation gelten, wenn folgende Krankheitssituation festgestellt wurde:
  • Sicher Diagnose einer schubförmigen Multiplen Sklerose und typische Befunde bei der Lumbalpunktion und der Kernspintomographie.
  • Aktiver Krankheitsverlauf mit zwei und mehr funktionell relevanten Schüben im Verlauf der letzten beiden Jahre oder das Auftreten eines schweren Schubes mit schlechter Rückbildungstendenz.
  • Erhaltene Gehfähigkeit bei schubförmigem Verlauf.
  • Bereitschaft und Möglichkeit, eine wirkungsvolle Kontrazeption durchzuführen.

 

Der Einsatz immunmodulatorischer Medikamente zu einem noch früheren Zeitpunkt wird diskutiert. Allerdings liegen bisher noch keine klinisch verwertbaren Ergebnisse aus entsprechenden Studien vor. Verschiedene Aspekte deuten aber bereits eine entsprechende Entwicklung an.

 

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Kortikosteroidbehandlung
Bei der Therapie des akuten Schubes ist die Behandlung mir Kortikosteroiden als Standard anzusehen. Bei der Behandlung des akuten Schubes hat sich die Behandlung mit Kortison als Standart etabliert. Auch wenn sie methodisch nur teilweise vergleichbar sind, belegen mehrere Klasse-I-Studien die therapeutische Wirksamkeit von Steroiden im akuten Schub. Dabei beruht diese Wirkung u.a. auf:
  • einer Suppression der Entzündungsreaktion,
  • der Verringerung des entzündlich bedingten Ödems (Wassereinlagerung im Gewebe) und
  • der Wiederherstellung der Blut-Hirn-Schranke.

Ein weiterer wichtiger Aspekt der Kortikosteroidbehandlung scheint die Blockade der Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine zu sein. Durch die Gabe von mindestens 1g Kortikosteroid intravenös als Einzeldosis können direkte Membraneffekte und wahrscheinlich auch ein beschleunigter Zelltod eingewanderter Lymphozyten (weißer Blutkörperchen, Immunzellen) erreicht werden.

 

Allgemeingültige Qualitätsstandard sind nicht ausreichend belegt. Leider gibt es bisher keinen als hochwertig anzusehenden allgemeingültigen Qualitätsstandard beim Einsatz von Kortikosteroiden in der Schubbehandlung. Das liegt vorwiegend daran, dass die vorliegenden Studien im Hinblick auf Dosierung, Applikationsform und Dauer der Behandlung kaum direkt vergleichbar sind. Die therapeutischen Empfehlungen sind der Klasse-III-Evidenz zuzuordnen.

 

Keine Langzeit-Therapie mit Kortikosterioden. Die Multiple Sklerose Konsensus Gruppe urteilt weiterhin: "Für eine prophylaktische Langzeit-Therapie mit niedrig dosierten oralen Kortikosteroiden besteht bei der MS keine rationale Basis. Sie sollte wegen der zu erwartenden Nebenwirkungen daher in jedem Fall vermieden werden."

 

Zusammenfassende Beurteilung: Zusammenfassend läßt sich belegen, dass bei der Therapie des akuten Schubes die Wirksamkeit der Kortikosteroidbehandlung als intravenöse Stoßtherapie für 3-5 Tage durch mehrere Klasse-I-Studien gut abgesichert ist. Für die genaue Darreichungsform sind bisher nur Klasse-III-Evidenzen nachgewiesen. Ebenfalls durch Klasse-III-Evidenzen lässt sich der Einsatz als intermittierende Therapie bei chronisch progredientem Verlauf der MS belegen. Während einer Kortikosteroidbehandlung im akuten Schub sollte eine laufende immunprophylaktische Behandlung nicht unterbrochen werden.

 

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Betainterferontherapie
Die Wirkung des Gammainterferons, die in einer Anregung der zellulären Abwehraktivität des Immunsystems besteht, wird durch Betainterferone gedrosselt. Erst mit der Möglichkeit, körpereigene Substanzen, wie z. B. Interferone, gentechnisch in größerem Umfang herzustellen, wurden Betainterferone therapeutisch in breiterem Rahmen nutzbar. Die Wirksamkeit der Betainterferone 1a und 1b wird mit ihrer Funktion als Antagonist (Gegenspieler) des körpereigenen Gammainterferons begründet. Dazu gehören folgende Effekte:
  • Anregung der Entstehung der immunmodulatorischen Zytokine IL-10 und TGF-b.
  • Hemmung der T-Zellproliferation.
  • Hemmung der Produktion entzündungsfördernder Zytokine.
  • Suppression der Expression von HLA Klasse-II und Adhäsionsmolekülen.
  • Steigerung der T-Suppressorzellaktivität.
  • Blockade von Metalloproteinasen und Chemokinen sowie verminderte Blut-Hirn-Schranken-Permeabilität.

 

Die Wirksamkeit der Betainterferone ist gut belegt. Die Wirksamkeit der Betainterferone beim schubförmigen Verlauf der Multiplen Sklerose wurde in drei verschiedenen Klasse-I-Studien belegt. Als Parameter für die Effektivität wurden dabei untersucht:
  • die bestätigte Krankheitsprogression gemessen an der EDSS (=Expanded Disability Status Scale).
  • die Veränderung der kernspintomographischen Veränderungen.
  • die Schubfrequenz.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Basiswerte der randomisierten und kontrollierten Studien bei der schubförmigen MS.

Parameter Betaferon® AvonexTM Copaxone1 AIMS2 Rebif®
Patienten 372 301 251 148 560
Dosierung 8/1,6 MIU/Pl.
250/50 µg/Pl.
6MIU/Pl.
30 µg/Pl.
20 mg/Pl. 0,15-0,2 mg pro
kg KG/Pl.
12/6 MIU/Pl.
44/22 µg/Pl.
Applikation s.c. 2-tgl. i.m. 1x/Wo. s.c. tgl. i.v. mtl. s.c. 3x/Wo.
Verum/Pl 124/125/123 158/143 125/126 75/73 184/189/187
w/m 259/113 221/80 184/67 111/37 386/174
w/m Ratio 2,3 : 1 2,76 : 1 2,75 : 1 3 : 1 2,2 : 1
Alter Mittel 35/35/36 37/37 35/34 37/37 35/35/35
Erkrankungsdauer
Mittel
4,7/4,7/3,9 6,6/6,4 7,3/6,6 6,8/7,3 7,8/7,7/6,1
EDSS Bereich 0-5,5 1-3,5 0-5 1-6 0-5
EDSS Mittel 3/2,9/2,8 2,4/2,3 2,8/2,4 3,3/3,3 2,5/2,5/2,4
Schubrate
pro Jahr
1,7/1,7/1,8 1,2/1,2 1,5/1,4 1,3/1,4 1,5/1,5/1,5
MRT
T2-Läsionen
#=mm²
*=mm³
V8:2392#
V1,6:2750
Pl.:2611
V6:5520*
Pl.:8510
N.D.³ N.D.³ V12:1903#
V6:1963
Pl.:2099
1: Copaxone = Glatirameracetat
2: AIMS = Austrian Immunoglobulin Multiple Sclerosis Study
3: N.D. = nicht durchgeführt, Pl = Placebo
Nebenwirkungen von Betainterferonen lassen sich gut kontrollieren. Bei allen drei Substanzen wurden, besonders in der Anfangsphase, grippeähnliche Nebenwirkungen beobachtet. Möglich sind auch Veränderungen im Blutbild und bei den Leberwerten. Lokale Reizerscheinungen bei subkutan injizierten Betaferonen sind möglich. Sehr selten kann es zu lokalen Nekrosen (Absterben des Gewebes) kommen. Die Nebenwirkungen können aber insgesamt durch eine entsprechende Behandlung und durch Modifikation der Injektionsstellen u.a. kontrolliert werden.

 

Bei der schubförmigen Verlaufsform können alle drei Betaferone eingesetzt werden. Alle drei Betaferone sind als wirksam in der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose anzusehen und könnenals Basistherapie eingesetzt werden. Bei einem Versagen der Betaferontherapie ist ein Umstellen der Therapie auf ein anderes Betaferon als nicht sinnvoll anzusehen. Bei der Betaferon®- und Rebif®-Studie wurde eine dosisabhängige Steigerung der Wirkung beobachtet, so dass bei Therapieversagen eine Dosiserhöhung begründbar ist. Dennoch stehen Ergebnisse von Dosisvergleichsstudien noch aus.

 

Beim Übergang von der schubförmigen in die sekundär- progrediente Verlaufsform, kann die Behandlung mit Betaferon® fortgeführt werden. Bisher liegt eine große klinische Studie mit Betaferon® zur Behandlung der Multiplen Sklerose mit sekundär progredientem Verlauf vor. In dieser Studie wurde ein eindeutig positiver Effekt unter der Behandlung mit Betaferon® 8 Mio. Einheiten jeden zweiten Tag subkutan nachgewiesen. Aufgrund dieser Studienergebnisse wurde Betaferon® als einziges Betainterferon für die Behandlung bei sekundär progredientem Verlauf zugelassen. Entsprechende Studien mit anderen Betainterferonen liegen bisher nicht vor. Wenn sich keine Anzeichen für ein Therapieversagen zeigen, befürwortet die Konsensus-Gruppe eine Fortführung der Therapie mit Betaferon® beim Übergang der schubförmigen in die sekundär progrediente Verlaufsform.

 

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Glatirameracetat/Copolymer-1
Klasse-I Evidenz Studien belegen die Wirksamkeit. Bisher sind zwei Studien mit Klasse-I-Evidenz zur Behandlung der schubförmigen Verlaufsform der Multiplen Sklerose mit Glatirameracetat durchgeführt worden, die leider keine kernspintomographischen Untersuchungen beinhalteten.

 

Wirksamkeit eingeschränkt vergleichbar mit Betainterferon. Bei der Reduktion der Schübe ist unter Glatirameracetat, das unter dem Namen Copaxone® geführt wird, ein ähnlich guter Effekt wie unter Betainterferonen festgestellt worden, allerdings lassen sich die Ergebnisse nur eingeschränkt mit denen der Betainterferon-Studien vergleichen. Das liegt daran, dass zur Berechnung der Krankheitsprogression bei Copaxone® keine Bestätigungsuntersuchungen nach 3 bzw. 6 Monaten durchgeführt wurden. Außerdem wurde eine relativ stabile Patientenpopulation untersucht, mit zwar langer Erkrankungsdauer, aber nur geringen EDSS-Werten (EDSS=Expanded Disability Status Scale).

 

Zur prophylaktischen Basistherapie nutzbar. Bei Unverträglichkeit der Betainterferonbehandlung stellt Glatirameracetat eine Alternative dar. Es kann zur prophylaktischen immunmodulatorischen Basistherapie verwandt werden.

 

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Intravenöse Immunglobuline
Geringere Anzahl der Schübe. Die therapeutische Wirksamkeit intravenös verabreichter Immunglobuline konnte in einer großen Studie mit Klasse-I-Evidenz nachgewiesen werden. Die Schübe waren reduziert, allerdings ergaben sich nur eingeschränkte Hinweise auf die Beeinflussung der Progression der Multiplen Sklerose.

 

Weitere Untersuchungen sind notwendig. Bisher ist auch die Frage nach der Dosierung nicht eindeutig geklärt. Immunglobuline sind ein humanes Produkt und stammen aus einem großen Spenderpool. Aus diesem Grund müssen z. B. die Auswirkungen unterschiedlicher Chargen und ein Vergleich verschiedener Immunglobulinpräparate noch näher untersucht werden.

 

Therapieempfehlung: Insgesamt zeigen aber die vorliegenden Untersuchungen eine Wirksamkeit intravenöser Immunglobuline bei der schubförmigen Multiplen Sklerose. Die Konsensus-Gruppe empfiehlt derzeit den Einsatz der Präparate nur bei ausgewählter Indikation und nach Rücksprache mit einem in der MS-Therapie erfahrenen Zentrum.

 

Remyelinisierender Effekt noch fraglich. Zwar wurde im Tierversuch ein remyelinisierender Effekt von intravenös verabreichten Immunglobulinen entdeckt, da aber hierzu keine überzeugenden Daten aus humanen Untersuchungen vorliegen, kann diesbezüglich auch keine Empfehlung ausgesprochen werden.

 

Es wird eine stabile Schubrate während der Postpartalzeit erwartet. Eine kleine Untersuchung an 9 Patientinnen beschäftigte sich mit der Reduktion von Schüben in der Postpartalzeit (Zeit direkt nach der Geburt eines Kindes). Im natürlichen Krankheitsverlauf der Multiplen Sklerose ist in der Postpartalzeit mit einem Anstieg der Schübe zu rechnen. Unter Gabe von intravenös verabreichten Immunglobulinen kam es zu keinem Anstieg der Schubrate bei den betroffenen Patientinnen. Da aber bisher keine Studie mit Klasse-I-Evidenz vorliegt, können keine Empfehlungen für eine prophylaktische Therapie mit Immunglobulinen für diese Patientinnen gegeben werden.

 

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Azathioprin
Wirkung bisher vorwiegend durch Klasse-II Studien belegt. Die Therapie der Multiplen Sklerose verfügt über langjährige Erfahrung mit Azathioprin, obwohl bisher nur eine Klasse-I-Studie, dafür aber mehrere Klasse-II-Studien vorliegen. Insgesamt kann eine Reduktion der Schubfrequenz als gesicherte Wirkung gelten. Da aber kernspintomographische Untersuchungen in den bisherigen Studien fehlen, kann noch kein abschließenden Urteil gebildet werden. Die Konsensus-Gruppe empfiehlt eine Prospektivstudie unter Einschluß kernspintomographischer Untersuchungen, die bei etablierter, zugelassener immunprophylaktischer Therapie (Betainterferone) sinnvollerweise als dreiarmige Studie (Azathioprin versus Betainterferon versus Kombinationsbehandlung) durchgeführt werden sollte.

 

Azathioprin wird schubmindernd und ist als Langzeit-Therapie einsetzbar. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt wird eine Therapie mit Azathioprin bei einer Dosierung von 2 bis 3 mg/kg Körpergewicht als Basistherapie bei schubförmigem Verlauf der Multiplen Sklerose als sinnvolle Möglichkeit angesehen. Eine Langzeit-Therapie für ca. 10 Jahre bei Patienten mit stabilem Krankheitsverlauf, die schon vorher mit Azathioprin behandelt wurden, wird aufgrund der Langzeitsicherheit von Azathioprin befürwortet. Dazu ist aber eine ein- bis zweimonatliche Kontrolle des Blutbildes erforderlich, die die Effektivität der Behandlung belegt.

 

Die Wirkung tritt erst 2-5 Monate nach Beginn der Einnahme ein. Für Patienten, die eine Injektionstherapie ablehnen oder bei denen Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen eine andere Therapieform nicht möglich machen, ist die Medikation mit Azathioprin eine Alternative. Allerdings muss mit einem verzögerten Wirkungseintritt von 2 bis 5 Monaten nach Beginn der Einnahme gerechnet werden.

 

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Mitoxantron
Einsatz in der Tumortherapie als wirksames Zytostatikum. Mitoxantron ist als Zytostatikum in der Behandlung von Tumorerkrankungen etabliert. Die Wirksamkeit in der Therapie der Multiplen Sklerose wurde in drei Klasse-I Studien neueren Datums nachgewiesen. Dabei konnte eine Reduktion der Schubzahl und der Krankheitsprogression gezeigt werden.

 

Patienten mit kardiologischen Vorerkrankungen sind von der Behandlung ausgeschlossen. Als Nebenwirkungen können auftreten:
  • Übelkeit,
  • Erbrechen,
  • sekundäre Amenorrhoe (Ausbleiben der Regelblutung für über 6 Monate),
  • anhaltende Knochenmarkssuppression,
  • Risiko einer kongestiven Kardiomyopathie ab einer kumulativen Gesamtdosis von ca. 160 mg/m² Körperoberfläche.

Vor Beginn der Behandlung sollten im mindestens halbjährlichen Abstand echokardiographische Untersuchungen (Herzultraschall) zur Festlegung der Auswurfleistung der linken Herzkammer durchgeführt werden. Patienten  mit einer kardialen Vorerkrankung sollten von der Therapie ausgeschlossen sein. Die akuten Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen lassen sich gut therapieren.

 

Mitoxantron ist bei schubförmigem und bei sekundär progredientem Verlauf einsetzbar. Insgesamt sieht die Konsensus-Gruppe Mitoxantron als sehr effektives immunprophylaktisches Medikament bei der Behandlung der schubförmigen Multiplen Sklerose an, das aber nur etwa 24 bis 36 Monate zur Behandlung eingesetzt werden sollte. Nach sorgfältiger Abwägung der Indikation sollte Mitoxantron vorwiegend bei Patienten mit hochfrequentem schubförmigem Verlauf und schlechter Remissionstendenz bzw. bei Therapieversagen eines Betainterferon-Präparates und bei sekundär progredientem Verlauf mit rascher Progression eingesetzt werden.

 

Behandlung in Zusammenarbeit mit einem MS-Zentrum. Die Behandlung sollte nach Möglichkeit in Zusammenarbeit mit einem MS-Zentrum erfolgen. Dabei muss eine engmaschige Kontrolle des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktionswerte und der quantitativen Echokardiographie durchgeführt werden. Ergibt sich eine Verminderung der Auswurfleistung der linken Herzkammer von mehr als 10 Prozent, so muss die Therapie abgebrochen werden. Frauen sollten unter Behandlung mit Mitoxantron eine sichere Empfängnisverhütung durchführen.

 

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Cyclophosphamid
Cyclophosphamid besitzt einen zytotoxischen Effekt. Cyclophosphamid besitzt eine allgemeine immunsuppressive Wirkung, die wahrscheinlich vorwiegend auf einem zytotoxischen Effekt bei sich rasch teilenden Zellen basiert. Die vorliegenden Studien, die bis auf eine Klasse-II-Studien sind, zeigen keine eindeutige Überlegenheit eines bestimmten Therapieschemas mit Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose. Allerdings scheinen Subgruppen von der Therapie - zumindest vorübergehend - zu profitieren.

 

Einsatz wird nur in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Chemotherapeuten befürwortet. Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann als Eskalation im Rahmen einer immunmodulatorischen Stufentherapie bei Therapieversagen anderer Therapieformen eingesetzt werden. Die Konsensus-Gruppe empfiehlt wegen der teilweise erheblichen Nebenwirkungen bei hohen Einmaldosen eine alternative Applikationsform mit z. B. 3 täglichen Einzeldosen. Entscheidend für die Wirksamkeit der Therapie erscheint aber die Durchführung in Abständen von 4 bis 6 Wochen mit einer Dosierung von 600 mg/m² Körperoberfläche. Verändert sich die Gesamtzahl der Leukozyten, so muss die Dosis angepasst werden. Cyclophosphamid sollte nur in Zusammenarbeit mit einem in der Chemotherapie erfahrenen Arzt und einem MS-Zentrum durchgeführt werden.

 

Alle Möglichkeiten ausschöpfen. Die Konsensus-Gruppe befürwortet eine Behandlung mit Cyclophosphamid als mögliche Option bei besonders schwere und rasch progredientem Verlauf der Multiplen Sklerose, wenn andere Möglichkeiten der Eskalationstherapie ausgeschöpft wurden.

 

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Methotrexat
Methotrexat ist ein erfolgreiches Rheumamedikament. Methotrexat wird bisher in der Rheumatherapie, insbesondere bei rheumatoider Arthritis, erfolgreich eingesetzt. Studien zur Therapie der Multiplen Sklerose zeigen einen positiven Effekt beim Funktionstest der oberen Extremität und bei neuropsychologischen Testuntersuchungen. In der kernspintomographischen Untersuchung ergab sich aber kein signifikanter Unterschied. Bei einer Behandlung mit Methotrexat müssen die Leber- und Nierenfunktionswerte sowie die Lungenfunktion fortlaufend kontrolliert werden.

 

Bei Multipler Sklerose ist die Behandlung nur in Einzelfällen sinnvoll. Die Konsensus-Gruppe gibt derzeit keine allgemeine Empfehlung für den Einsatz von Methotrexat bei der Therapie der Multiplen Sklerose. Im Einzelfall wird jedoch bei Versagen anderer Therapiemaßnahmen ein Behandlungsversuch bei Patienten zur Stabilisierung der Koordinationsfunktion befürwortet. Zeigt sich ein rasch progredienter Krankheitsverlauf, so ist zunächst die Behandlung mit Mitoxantron angezeigt.

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